Top-Navigation

{$labelLanguagenav}

Schriftgrößen-Navigation


Klinische Studien

E7389-G000-213

PrüfplancodeISRCTNEudraCTNCT (clinicaltrials.gov)DRKS
2016-003352-67NCT03245450

Eine einarmige Phase-1/2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Erybulinmesilat in Kombination mit Irinotecan bei Kindern mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren

Status: Aktiv

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

Phase 1: Maximal verträgliche Dosis (MTD) von Eribulinmesilat in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid bei pädiatrischen Teilnehmern mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren (ohne ZNS) [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ].

  • Der MTD ist definiert als die höchste Dosisstufe, bei der weniger als ein Drittel der Teilnehmer während des Therapiezyklus 1 eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT [Nebenwirkungen, die eine Dosiserhöhung verhindern]) erfahren. Teilnehmer, die weniger als (<) 12 Monate alt sind, werden für diesen Endpunkt nicht analysiert.
  • Phase 1: Empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von Eribulin-Mesilat in Kombination mit Irinotecan-Hydrochlorid bei pädiatrischen Teilnehmern mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren (ohne ZNS) [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ].
    Das RP2D wird auf der Auswertung von Sicherheits-, Wirksamkeits- und pharmakokinetischen Daten basieren.
  • Phase 2: Objektive Ansprechrate (ORR) [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ]
    Der ORR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die die beste Gesamtantwort mit bestätigter Teilantwort (PR) oder vollständiger Antwort (CR) erzielen, wie durch die Überprüfung des Prüfarztes bestimmt.

 

Sekundäre Prüfziele

Phase 1 und Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE), die bei der Behandlung auftreten (TE) [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ]

  • Ein SAE ist jedes ungünstige medizinische Ereignis, das bei jeder Dosis auftritt: zum Tod führt; lebensbedrohlich ist (d.h. der Teilnehmer war bei Auftreten des unerwünschten Ereignisses [AE] unmittelbar vom Tod bedroht; dies schließt ein Ereignis nicht ein, das, wäre es in einer schwereren Form aufgetreten oder hätte es sich fortsetzen können, den Tod verursacht hätte); einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes erfordert; zu einer anhaltenden oder signifikanten Behinderung/Unfähigkeit führt; eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler ist (bei dem Kind eines Teilnehmers, das dem Studienmedikament ausgesetzt war). Ein TEAE ist definiert als ein AE, das während der Behandlung auftritt, wenn es bei der Vorbehandlung (Baseline) nicht vorhanden war, oder (1) während der Behandlung wieder auftritt, wenn es bei der Vorbehandlung (Baseline) vorhanden war, aber vor der Behandlung gestoppt wurde, oder (2) sich der Schweregrad während der Behandlung im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlechtert, wenn das AE kontinuierlich ist.
  • Phase 1 und Phase 2: Anzahl der Teilnehmer mit jeder TEAE [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ]
    Eine AE ist jedes ungünstige medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer oder Teilnehmer an einer klinischen Prüfung, dem ein Prüfpräparat verabreicht wurde. Ein AE steht nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel. Eine TEAE ist definiert als ein AE, das während der Behandlung auftritt, wenn es bei der Vorbehandlung (Baseline) nicht vorhanden war, oder (1) während der Behandlung wieder auftritt, wenn es bei der Vorbehandlung (Baseline) vorhanden war, aber vor der Behandlung gestoppt wurde, oder (2) sich der Schweregrad während der Behandlung im Vergleich zum Vorbehandlungszustand verschlechtert, wenn das AE kontinuierlich ist.

  • Phase 1: Mittelwert der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) [ Zeitrahmen: Vordosierung bis zu mehreren Zeitpunkten nach der Dosierung Zyklus 1 Tag 8; Zykluslänge = 21 Tage ]
    Für Teilnehmer ≥12 Monate alt und >10 kg: Zyklus 1, Tag 1 am Ende der Irinotecan-Infusion (Irinotecan wird zuerst verabreicht), und am Ende der Eribininfusion, dann bei 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Eribininfusion. Es werden sowohl Irinotecan (und sein Metabolit) als auch Eribin getestet. Bei 72 und 120 Stunden nach der Eribininfusion wird nur Eribin getestet. Bei Teilnehmern im Alter von <12 Monaten sowie bei den Teilnehmern im Alter von ≥12 Monaten und ≤10 kg (bei Teilnehmern <6 kg werden keine pharmakokinetischen [PK] Proben entnommen): Zyklus 1, Tag 1 am Ende der Irinotecan-Infusion (Irinotecan wird zuerst verabreicht) und dann unmittelbar nach Ende der Erybulin-Infusion (d.h. 10 ± 5 Minuten nach Beginn der Erybulin-Infusion). Zyklus 1, Tag 4 oder 5: Während der Entnahme der ersten zweimal wöchentlich entnommenen Probe des vollständigen Blutbildes (CBC). Zyklus 1, Tag 8: Unmittelbar nach dem Ende der Erybulininfusion (d.h. 10 ± 5 Minuten nach Beginn der Erybulininfusion).

  • Phase 2: Mittelwert von Cmax [ Zeitrahmen: Eribulin-Test: Zyklus 1, Tag 1 (am Ende der Infusion, 0,5 bis 6 Stunden und 24 bis 120 Stunden nach der Eribininfusion) und am Zyklus 1, Tag 8 (Vordosierung des Eribulins und am Ende der Infusion); Zykluslänge = 21 Tage ].
    Cmax ist die höchste Konzentration des Medikaments im Blut, die nach einer Dosis gemessen wird

  • Phase 1: Mittelwert der Zeit der maximal beobachteten Konzentration nach der Medikamentenverabreichung (tmax) [ Zeitrahmen: Prädosis bis zu mehreren Zeitpunkten nach der Verabreichung Zyklus 1 Tag 8; Zykluslänge = 21 Tage ]
    Für Teilnehmer ≥12 Monate alt und >10 kg: Zyklus 1, Tag 1 am Ende der Irinotecan-Infusion (Irinotecan wird zuerst verabreicht), und am Ende der Eribininfusion, dann bei 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Eribininfusion. Es werden sowohl Irinotecan (und sein Metabolit) als auch Eribin getestet. Bei 72 und 120 Stunden nach der Eribininfusion wird nur Eribin getestet. Für Teilnehmer im Alter von <12 Monaten sowie für Teilnehmer im Alter von ≥12 Monaten und ≤10 kg (Teilnehmer <6 kg werden keine PK-Proben entnommen): Zyklus 1, Tag 1 am Ende der Irinotecan-Infusion (Irinotecan wird zuerst verabreicht) und dann unmittelbar nach dem Ende der Eribininfusion (d.h. 10 ± 5 Minuten nach Beginn der Eribininfusion). Zyklus 1, Tag 4 oder 5: Während der Entnahme der ersten zweimal wöchentlichen CBC-Probe. Zyklus 1, Tag 8: Unmittelbar nach dem Ende der Erybulininfusion (d.h. 10 ± 5 Minuten nach Beginn der Erybulininfusion).
  • Phase 2: Mittelwert von tmax [ Zeitrahmen: Eribulin-Test: Zyklus 1, Tag 1 (am Ende der Infusion, 0,5 bis 6 Stunden und 24 bis 120 Stunden nach der Eribininfusion) und am Zyklus 1, Tag 8 (Vordosierung des Eribulins und am Ende der Infusion); Zykluslänge = 21 Tage ].
    Tmax ist die Zeit bis zur höchsten Konzentration des Medikaments im Blut, die nach einer Dosis gemessen wird.
  • Phase 1: Mittelwert der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) [ Zeitrahmen: Prädosis bis zu mehreren Zeitpunkten nach der Dosis Zyklus 1 Tag 8; Zykluslänge = 21 Tage ]
    Für Teilnehmer ≥12 Monate alt und >10 kg: Zyklus 1, Tag 1 am Ende der Irinotecan-Infusion (Irinotecan wird zuerst verabreicht), und am Ende der Eribininfusion, dann bei 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Eribininfusion. Es werden sowohl Irinotecan (und sein Metabolit) als auch Eribin getestet. Bei 72 und 120 Stunden nach der Eribininfusion wird nur Eribin getestet. Für Teilnehmer im Alter von <12 Monaten sowie für Teilnehmer im Alter von ≥12 Monaten und ≤10 kg (Teilnehmer <6 kg werden keine PK-Proben entnommen): Zyklus 1, Tag 1 am Ende der Irinotecan-Infusion (Irinotecan wird zuerst verabreicht) und dann unmittelbar nach dem Ende der Eribininfusion (d.h. 10 ± 5 Minuten nach Beginn der Eribininfusion). Zyklus 1, Tag 4 oder 5: Während der Entnahme der ersten zweimal wöchentlichen CBC-Probe. Zyklus 1, Tag 8: Unmittelbar nach dem Ende der Erybulininfusion (d.h. 10 ± 5 Minuten nach Beginn der Erybulininfusion).
  • Phase 2: Mittelwert der AUC [ Zeitrahmen: Eribulin-Test: Zyklus 1, Tag 1 (am Ende der Infusion, 0,5 bis 6 Stunden und 24 bis 120 Stunden nach der Eribininfusion) und am Zyklus 1, Tag 8 (Vordosierung des Eribulins und am Ende der Infusion); Zykluslänge = 21 Tage ].
  • Die AUC stellt die Gesamtmenge des Medikaments im Blutkreislauf nach der Dosierung dar.
  • Phase 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ]
    PFS ist definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis bis zum Datum des Fortschreitens der Erkrankung, wie durch die Überprüfung des Prüfarztes bestimmt, oder bis zum Tod.
  • Phase 2: Die klinische Nutzenrate (Clinical Benefit Rate, CBR) [ Zeitrahmen: bis zu 36 Monate ].
    Die CBR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit der besten Gesamtreaktion (BOR) auf CR, PR oder eine dauerhaft stabile Erkrankung (SD), basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 (dauerhaft stabile SD >11 Wochen).

Diagnose

Patientenmerkmale

Alter

0-17

Einschlusskriterien

  • Phase 1: Bei den Teilnehmern muss die Diagnose eines histologisch gesicherten soliden Tumors (mit Ausnahme von ZNS-Tumoren) gestellt werden, der rezidiviert oder refraktär ist und für den es derzeit keine verfügbaren Therapien gibt.
  • Phase 2: Bei den Teilnehmern muss eine histologisch bestätigte RMS, NRSTS oder EWS diagnostiziert werden, die rezidiviert oder therapierefraktär ist und für die es mindestens eine vorherige Therapie, einschließlich einer Primärbehandlung, gibt.
  • Phase 1: Die Teilnehmer müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.
  • Phase 2: Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweisen.
    Der aktuelle Krankheitszustand des Teilnehmers muss ein Zustand sein, für den keine kurative Therapie bekannt ist.
    Die Leistungsbewertung des Teilnehmers muss ≥50% Karnofsky (für Teilnehmer >16 Jahre) oder Lansky (für Teilnehmer unter oder gleich (≤)16 Jahre) sein. Teilnehmer, die aufgrund von Lähmungen und/oder früheren Operationen nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als ambulant betrachtet.
  • Die Teilnehmer müssen sich vor der Verabreichung des Studienmedikaments vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller früheren Krebsbehandlungen erholt haben:
    • Darf nicht innerhalb von 21 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine myelosuppressiver Chemotherapie erhalten haben (42 Tage bei vorheriger Verabreichung von Nitrosoharnstoff).
    • Darf nicht innerhalb von 14 Tagen einen langwirksamen Wachstumsfaktor (z.B. Neulasta) oder innerhalb von 7 Tagen einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor erhalten haben.
    • Darf nicht innerhalb von 14 Tagen eine gezielte antineoplastische Therapie erhalten haben.
    • Darf innerhalb von 42 Tagen keine Immuntherapie, z.B. Tumorimpfstoffe, erhalten haben.
    • Darf innerhalb von mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach seiner letzten Dosis keine monoklonalen Antikörper erhalten haben.
    • Darf keine Strahlentherapie (XRT) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (kleines Feld) oder 42 Tage bei kraniospinaler XRT oder wenn ≥50% Bestrahlung des Beckens erhalten haben.
    • Mindestens 84 Tage müssen nach der Stammzellinfusion vor der Verabreichung des Studienmedikaments verstrichen sein.
    • Kein Nachweis einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) und mindestens 100 Tage müssen nach einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Stammzellinfusion vor der Verabreichung des Studienmedikaments verstrichen sein.
  • Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Knochenmarkfunktion verfügen, definiert als

 

Die Teilnehmer müssen eine angemessene Nierenfunktion haben, definiert als

Ein auf Alter/Geschlecht basierendes Serumkreatinin, abgeleitet von der Schwartz-Formel zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach protokollspezifizierten Kriterien.

 

 

 

Serumkreatinin-Clearance oder GFR ≥50 Milliliter/Minute/1,73 m^2, basierend auf einer Urinkreatinin-Sammlung über 12 oder 24 Stunden (h).

 

  • Die Teilnehmer müssen eine angemessene Leberfunktion haben, definiert als

     

    • Bilirubin (Summe von konjugiertem + unkonjugiertem) ≤1.5 mal die Obergrenze der normalen (ULN) für das Alter.

    • Alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × ULN (im Falle von Lebermetastasen ≤5 × ULN), es sei denn, es liegen Knochenmetastasen vor; in diesem Fall muss die leberspezifische alkalische Phosphatase von der Gesamtmenge getrennt und anstelle der gesamten alkalischen Phosphatase zur Beurteilung der Leberfunktion verwendet werden.

    • Serumalbumin ≥2 g/dL.

  • Alle Teilnehmer und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

  • Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich an alle Aspekte des Protokolls zu halten.

 

Ausschlusskriterien

  • Frauen, die zum Zeitpunkt des Screening oder der Erstuntersuchung stillen oder schwanger sind. Eine separate Baseline-Bewertung ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die:
    • nicht damit einverstanden sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode für den gesamten Studienzeitraum und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments anzuwenden, d.h:
    • Totale Abstinenz (wenn es ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist)
    • Ein Intrauterinpessar (IUD) oder Intrauterinsystem (IUS)
    • Ein empfängnisverhütendes Implantat
    • Ein orales Verhütungsmittel OP
    • Haben Sie keinen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie.
  • Männer, die keine erfolgreiche Vasektomie (bestätigte Azoospermie) hinter sich haben, oder sie und ihre weiblichen Partner erfüllen die oben genannten Kriterien nicht (d.h. sie sind nicht in der Lage, Kinder zu gebären oder praktizieren während der gesamten Studiendauer oder für 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmittel). Während der Studiendauer oder für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende erlaubt.

  • Begleitmedikamente:

     

  • Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten und vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 7 Tage lang keine stabile Dosis erhalten haben.

    • Teilnehmer, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten.

    • Teilnehmer, die Cyclosporin, Tacrolimus oder andere Mittel zur Prävention von GVHD nach Knochenmarktransplantation erhalten.

    • Teilnehmer, die starke CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren erhalten, darunter auch traditionelle pflanzliche Arzneimittel (z.B. Johanniskraut).

  • Phase 1: Erhielt eine vorherige Therapie mit Eribinmesilat innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Phase 2: Frühere Therapien mit Eribulin-Mesilat oder Irinotecan-Hydrochlorid (bei früherer Irinotecan-Hydrochlorid-Therapie können Teilnehmer eingeschlossen werden, wenn während der Irinotecan-Therapie keine Tumorprogression auftrat).
  • Jede andere Bösartigkeit, die innerhalb von 2 Jahren vor Verabreichung des Studienmedikaments behandelt werden musste (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder histologisch bestätigter vollständiger Exzision des Carcinoma in situ).
  • Hat eine Überempfindlichkeit auf das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von Virushepatitis (B oder C), die durch positive serologische Befunde (Vorhandensein von Antigenen) nachgewiesen wurde, oder hat eine unkontrollierte Infektion, die eine Behandlung erfordert.
  • Hat mehr als Grad 1 periphere sensorische Neuropathie oder > Grad 1 periphere motorische Neuropathie, die nach der modifizierten ("Balis") pädiatrischen Skala peripherer Neuropathien eingestuft ist.
  • Hat eine kardiale Pathologie, definiert als:
    • Teilnehmer mit bekannter kongestiver Herzinsuffizienz, symptomatischer oder linksventrikulärer (LV) Auswurffraktion <50% oder Verkürzungsfraktion <27% und Teilnehmer mit kongenitalem langen QT-Syndrom, Bradyarrhythmien oder QT-Intervall (QTc)>480 Millisekunden auf mindestens 2 separaten Elektrokardiogrammen (EKGs).
  • Hat ZNS-Erkrankung: Teilnehmer mit Hirnmetastasen oder subduralen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, die Metastasen sind asymptomatisch und nicht behandlungsbedürftig oder wurden durch eine Lokaltherapie adäquat behandelt und haben die Anwendung von Kortikosteroiden für diese Indikation für mindestens 28 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments eingestellt. Die Teilnehmer müssen klinisch stabil sein. Es ist nicht die Absicht dieses Protokolls, Teilnehmer mit aktiven Hirnmetastasen zu behandeln.

Hinweis: Bei Teilnehmern mit bekannter ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte ist ein Screening der ZNS-Bildgebung erforderlich.

  • Haben die folgenden invasiven Eingriffe durchgeführt oder planen diese:

     

    • Größere chirurgische Eingriffe oder signifikante traumatische Verletzungen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

    • Laparoskopischer Eingriff oder offene Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments

    • Die Platzierung eines Zentralkatheters oder eines subkutanen Ports gilt nicht als größere Operation, muss jedoch mindestens 2 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfolgen.

    • Kernbiopsie, einschließlich Knochenmarkbiopsie innerhalb von 2 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

    • Feinnadelaspiration innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

  • Teilnehmer mit bekanntem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV); aufgrund fehlender verfügbarer Sicherheitsdaten für die Erybulintherapie bei HIV-infizierten Teilnehmern.

  • Hat eine schwerwiegende Begleiterkrankung, die nach Meinung des/der Prüfärzte(s) die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienbewertungen stören könnte (einschliesslich aktiver oder schwerer chronisch entzündlicher Darmerkrankungen oder Darmverschluss).

  • Innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie eine Lebendimpfung gegen das Virus erhalten hat. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig.

Studiendesign

  • Phase I/II
  • Multizentrisch
  • Prospektiv
  • Einarmig
  • Open Label

Intervention

In den Schemata A und B wird Erybulinmesilat in der Dosis von 1,4 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m^2) als intravenöse (IV) Infusion an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus verabreicht. In Schema A wird Irinotecan-Hydrochlorid in einer Dosis von 20 mg/m^2 oder 40 mg/m^2 als IV-Infusion an den Tagen 1 bis 5 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht. In Schema B wird Irinotecan-Hydrochlorid in einer Dosis von 100 mg/m^2 oder 125 mg/m^2 als IV-Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht.

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Eisai GmbH

  • Tel. +49 69 685850

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. med. Udo Kontny

Prüfzentren

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Status

Aktiv

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. Udo Kontny

Studienkontakt im Prüfzentrum

Für den Notfall

In einem Notfall benötigen Sie rasche Hilfe. Dazu gibt es die folgenden Möglichkeiten:

> mehr

CIO Köln Bonn

Standort Köln:
Universitätsklinikum Köln
Telefon: 0221 / 478-0

Standort Bonn:
Universitätsklinikum Bonn
Telefon: 0228 / 287-15332

> mehr

© 2012 CIO Köln Bonn - Alle Rechte vorbehalten - Impressum - Datenschutzerklärung - Sitemap